Durante el gobierno de Hernandarias llegan los primeros Jesuitas a Buenos Aires (1608). Su primera iglesia y colegio se levantan en la hoy Plaza de Mayo, en un solar que les dona el Cabildo, en el cuarto N. E. Esta construcción era de adobe con techos de junco, método constructivo empleado en la primitiva Buenos Aires al no existir en la zona ni madera ni piedra y hasta la aparición de los primeros hornos de ladrillo. Nació bajo la advocación de Nuestra Señora de Loreto pero más tarde, al ser beatificado Ignacio de Loyola, toma el nombre de San Ignacio (1610).Allí permanecen algo más de 50 años. En 1661, por razones de seguridad y defensa del Fuerte, los jesuitas deben abandonar la construcción de Plaza de Mayo. Es entonces que Doña Isabel Carvajal, viuda de Gonzalo Martel de Guzmán y sin hijos, dona a la Compañía de Jesús el solar delimitado por las actuales calles Perú, Bolívar, Alsina y Moreno.
En este lugar se construye una segunda iglesita, también de adobe, terminada en 1675, fecha que puede leerse en el trozo de mármol hallado en remodelaciones del s. XIX y que fue colocado en el claustro parroquial.
Al lado de la iglesia, sobre la calle Bolívar, los padres construyeron el Colegio San Ignacio o Colegio Grande, llamado Real Colegio de San Carlos después de la expulsión de los jesuitas, y más tarde (1863) Colegio Nacional Buenos Aires.
En 1710 el Superior de la Compañía encarga al arquitecto jesuita Juan Krauss la construcción de un nuevo templo. La planta es diseñada tomando como modelo la iglesia del Gesú de Roma. Se organiza con una nave cubierta por bóveda, flanqueada por cinco capillas laterales comunicadas a través de arcadas sobre las que corre una galería alta, detalle poco común, que no se repite en la Buenos Aires del s,. XVIII y que daba a San Ignacio una doble capacidad que era necesaria para recibir al alumnado del Colegio y fue aprovechada para realizar en el templo numerosos actos y celebraciones, incluso Cabildos Abiertos.
Colaboran con Krauss los maestros Pedro Weger (sobre todo en la herrería) y Juan Wolf .La terminación de las obras se debe a los hermanos arquitectos Andrés Bianchi y Juan Bautista Prímoli. En 1722 la iglesia es inaugurada aunque aún no estaba terminada. En 1734, un 7 de Octubre, es consagrada.
En el año 1767 se produce la expulsión de los Jesuitas por orden del rey Carlos III. Sus bienes pasan a ser administrados por la Junta de Temporalidades y el templo permaneció cerrado por tres años.
Entre 1775 y 1791 San Ignacio funciona como catedral provisoria por las obras de reparación que necesitaba la iglesia matriz.
El 31 de diciembre de 1806 se celebra en San Ignacio una Misa de acción de gracias por la Reconquista de la ciudad, con la presencia del Cabildo y otras autoridades. En 1807 las tropas invasoras inglesas intentan tomar el templo, como lo habían hecho con otros de la ciudad pero son rechazados por los defensores. Terminada la Defensa se realizan allí unas solemnes exequias por los muertos en estos episodios.
En 1821 se realizó en el templo la inauguración de la Universidad de Buenos Aires. En1823 San Ignacio volvió a ser Catedral Provisional y a partir de 1830 comenzó a funcionar como parroquia al haberse dividido la de Catedral en Catedral al Norte y Catedral al Sud.En 1836 los Jesuitas volvieron a Buenos Aires para ser nuevamente expulsados en 1843. Durante ese período ocuparon esta Iglesia, compartiendo las dependencias con el Obispo y con la Curia Eclesiástica.
Unos 20 años más tarde el ingeniero italiano Felipe Senillosa agregó la torre Norte que hasta entonces no existía. El 21 de Mayo de 1942 San Ignacio fue declarada Monumento Histórico Nacional.
